《霍乱时期的爱情》的故事背景设定在19世纪末20世纪初的哥伦比亚，时间跨度是从 19世纪末到30年代。小说主要围绕弗洛伦蒂诺·阿里萨、费尔米娜·达萨和乌尔维纳博士三人的情感世界展开，描绘了他们之间跨越半个多世纪的爱情故事。

故事开始于乌尔比诺医生检查挚友杰勒米雅·德萨因特·阿莫乌尔的遗体，这一事件成为故事发展的重要转折点。回到家中，乌尔比诺发现自己的宠物鹦鹉停在芒果树上，试图抓住它时不幸身亡。这时，弗洛伦蒂诺·阿里萨向乌尔比诺的妻子费尔米娜·达萨表白了自己的心迹，但被费尔米娜拒绝。费尔米娜和弗洛伦蒂诺年轻时曾交换了许多炽热的情书，并决定结婚，但随着时间的流逝，两人的关系并未实现。

多年后，费尔米娜嫁给了乌尔比诺医生，成为他忠实的伴侣。而弗洛伦蒂诺则在失恋的痛苦中，通过与六百多名女性发生关系来排遣空虚，但内心始终对费尔米娜念念不忘。五十多年后，乌尔比诺医生意外身亡，弗洛伦蒂诺重新出现在费尔米娜的生活中，向她重申了自己永恒的爱情。最终，两位年迈的老人决定一起坐船旅行，并在船上重新相爱，开始了永不分离的爱情。

这部小说不仅展现了各种形式的爱情，还通过这段爱情史诗反映了哥伦比亚的历史和人民的生活。